赵英明联合David Allis发表重要综述文章——附李海涛、薛宇点评
近日，芝加哥大学教授、中科院上海药物所特聘研究员赵英明与洛克菲勒大学教授David Allis联合在Nat Rev Mol Cell Bio杂志发表综述文章首次系统地阐述了组蛋白酰化系列修饰及其在基因表达调控中的作用。赵教授课题组近年来发现了八种全新的组蛋白修饰，接近四百个新的组蛋白修饰位点，超过了此前几十年全球所有实验室发现的已知组蛋白修饰位点的总和，这些发现对整个表观遗传修饰领域产生了重要影响。表观遗传学是近年来发展得十分迅猛和热门的学科，不久前朱冰和饶毅二位老师在北大进行的一场关于“表观遗传及其在细胞命运决定中的作用”的辩论又将表观遗传的话题在国内推向了一个新的高潮。鉴于很多人对表观遗传这个话题非常关注，特别推介赵英明教授的这篇重量级的综述介绍，并邀请清华大学李海涛教授和华中科技大学薛宇教授撰写评论以飨读者。
论文详解：
2016年12月7日，国际著名期刊Nature Reviews Molecular Cell Biology在线发表了来自于美国芝加哥大学赵英明教授课题组和洛克菲勒大学David Allis教授课题组合作撰写的题为“Metabolic regulation of gene expression through histone acylation”的综述文章（见下图）。David Allis教授是表观遗传学领域的先驱和泰斗（http://www.rockefeller.edu/research/faculty/labheads/DavidAllis/#content），他可能是这几年来在生物医学/生物化学领域获得科学大奖/奖金最多的科学家， 也是连续多年诺贝尔奖热门候选人。赵英明教授课题组在新型蛋白质修饰和组蛋白修饰表观遗传学通路的发现、蛋白质修饰底物的发现和功能研究、组蛋白修饰表观遗传学新密码的发现以及相关修饰酶的发现和功能研究方面，均做出了国际领先的开创性贡献。（https://benmay.uchicago.edu/faculty/zhao）。近年来该课题组发现了八种全新的组蛋白修饰，接近四百个新的组蛋白修饰位点，超过了此前几十年全球所有实验室发现的已知组蛋白修饰位点的总和。
表观遗传与机体的正常发育和各种生理功能息息相关，表观遗传学也是近一二十年来生物医学领域的热门学科。 表观遗传的异常与许多疾病紧密关联，比如发育异常、多种神经系统的综合征、肥胖以及各种肿瘤等。组蛋白修饰作为表观遗传的重要组成部分其重要性不言而喻，例如组蛋白去乙酰化酶的抑制剂就被FDA批准用于治疗肿瘤等疾病。然而受研究方法的限制，目前组蛋白修饰的研究局限于少数几种已知的修饰，而有限的修饰种类在面临复杂的细胞内外环境变化对于基因转录组的动态调节并不能给出完美的解释。在此背景下，表观遗传学长期的一个困扰问题是有没有新的表观遗传通路尚未被发现，以及他们的生物学功能是什么。
自2007年以来，赵英明教授课题组陆续发现了组蛋白的丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化、二羟基异丁酰化以及三羟基丁酰化（见下图）。
这八种组蛋白修饰可被归纳为短链脂肪酸酰化修饰，都发生在赖氨酸残基上。其中赵英明教授课题组2011年发表在Cell杂志上的关于组蛋白巴豆酰化的研究被该杂志评为2011年5篇研究亮点之一（见下图）；2010年12月在线发表的关于组蛋白琥珀酰化的研究入选自然子刊Nature Chemical Biology创刊十年的39篇精品论文之一（非常值得一提的是，芝加哥大学另一位知名的华人教授、HHMI研究员何川老师关于首次发现FTO能调节mRNA甲基化的文章“N6-Methyladenosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated FTO”也是39篇精品文章之一）（见下图）。
此外，赵英明教授课题组还通过与其他课题组合作，共同致力于鉴定这些新修饰的调节蛋白，包括修饰酶（writer）、去修饰酶（eraser）和修饰结合蛋白（reader），研究其生物学功能（调节转录和代谢），并探索其在人类疾病模型（先天性代谢遗传病）中的作用。上述一些列研究成果已发表在Cell Metabolism、Nature Chemical Biology、Molecular Cell以及Mol Cell Proteomics等杂志上（见下图）。
肿瘤、神经和免疫的代谢调节对人体健康的影响一直是非常重要的研究领域。然而长期困扰科学家的一个问题是代谢得以影响众多生物学过程的机制是什么。在细胞分子水平上，细胞的代谢活动会影响基因的转录，而影响基因转录的组蛋白修饰往往来源于细胞的中间代谢产物，比如乙酰辅酶A激活组蛋白乙酰化。新的八种组蛋白酰化修饰的发现表明细胞代谢不仅仅通过乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化，而是在更广的范围通过多种中间代谢产物（比如三羧酸循环产物琥珀酸和酮体等）来调节基因的活动。近年来肠道菌群的代谢对人类健康的重要性也越来越被重视，并发现与肥胖、心血管病、糖尿病和炎症性肠病等众多疾病密切相关。研究发现肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸是关键的调节因子，尽管其分子机制尚不十分清楚。组蛋白酰化修饰正是来源于短链脂肪酸的代谢，一个可能而且部分得到证实的机制是组蛋白可以通过酰化修饰一方面感知细胞内的代谢水平，另一方面影响基因的转录重编程，从而启动细胞应对代谢环境的变化。相信这八种新的组蛋白酰化修饰通路的发现和研究将会为肿瘤、神经、免疫和微生物代谢，以及各种疾病包括肥胖、心血管病、糖尿病和炎症性肠病等众多研究领域提供新的分子机制，并将掀起新一轮研究热潮。
该综述于2016年底发表，及时地总结了近年来尤其是2016当年多篇关于组蛋白酰化修饰的研究报道，比如4月21日的同一期Molecular Cell上刊登了三篇来自于美国芝加哥大学赵英明教授课题组、洛克菲勒大学David Allis课题组和洛克菲勒大学Robert G. Roeder（真核转录领域的权威及泰斗，拉斯克奖获得者）课题组以及来自于中国清华大学的李海涛教授课题组等多个课题组的关于组蛋白丁酰化、巴豆酰化和三羟基丁酰化的合作研究，其中赵英明教授是其中两篇论文的共同责任作者，李海涛教授是其中一篇论文的责任作者。另外同一年还有多篇由李海涛教授和科罗拉多大学Tatiana Kutateladze教授等课题组关于组蛋白巴豆酰化阅读器的研究发表于Molecular Cell、Nature Chemical Biology和Genes & Development等期刊上。
该综述从组蛋白酰化修饰如何发现开始，详细总结了各种修饰的化学特点，包括修饰酶（writer）、去修饰酶（eraser）和修饰结合蛋白（reader），归纳了现有研究对这些修饰的功能的认识，并且提出了组蛋白酰化修饰的工作模型：细胞代谢通过酶催化的组蛋白酰化修饰重新编程并调控基因的转录。
相比于乙酰化，新发现的八种组蛋白酰化修饰的writer、reader 和eraser都有其独特的特点。综述着重介绍了p300家族writer对于多种酰化修饰的兼容性催化；概括了sirtuin家族的eraser对于新发现的多种酰化修饰具有更好的选择性；并对最近报道的酰化修饰特异的reader包括YEATS结构域蛋白和双PHD锌指结构域蛋白作了重点描述。除了受到酶的催化调节，组蛋白酰化修饰对细胞的代谢状况反应灵敏，综述中以新发现的三羟基丁酰化修饰为例阐述了其与乙酰化不同的代谢调节模式，体现了生物过程的复杂性和精确性。在功能方面，综述以巴豆酰化、丁酰化以及三羟基丁酰化为例列举了组蛋白酰化修饰在信号刺激、精子形成、肾损伤以及饥饿生理反应中发挥的转录调控作用。此外，在多种代谢酶缺失或突变的先天性遗传病人的体内短链脂肪酸的代谢出现异常；正常或疾病的人体肠道微生物代谢产生多种短链脂肪酸，这些代谢物正是组蛋白酰化修饰的底物，综述对于这部分以及其他该领域目前尚未研究清楚的重要问题，均做出了讨论和展望。
需特别指出的是，许多华人科学家和学者参与了综述中所引用或涉及的一系列的酰化修饰化学、 生物学、生物物理学和蛋白质组学的前沿工作，除了赵英明教授和李海涛教授外，来自中科院上海药物所的青年千人学者谭敏佳，四川大学的青年千人学者戴伦治，国家蛋白质科学中心（上海）的学者彭超博士，景杰生物的CEO 程仲毅博士， 美国明尼苏达大学陈悦教授(以上五位学者均在赵英明教授实验室经历博士或博士后的培训)，在美国哥伦比亚大学的顾伟教授，康奈尔大学林和宁教授， 香港大学郝权和李祥教授，耶鲁大学杨晓勇教授， MD Anderson 癌症研究中心的石晓冰教授, 以及来自中国本土的天津医科大学校长（现任首都医科大学校长）尚永丰院士, 华东师范大学的翁杰敏教授，中科院上海药物所的叶阳研究员、李佳研究员和李静雅研究员，复旦大学的管坤良、熊跃、赵世民、杨芃原、叶丹等教授，华中科技大学薛宇教授，西南大学谢建平研究员，中科院水生生物研究所葛峰研究员，中国科学院武汉植物园杨平仿研究员，中科院北京生物物理研究所杨福全和 刘平生研究员等众多课题组等, 均作出了重要的创新性贡献。
本综述由芝加哥大学赵英明课题组的张迪博士和洛克菲勒大学David Allis课题组的Benjamin Sabari博士为共同第一作者，赵英明教授和David Allis教授为共同通讯作者。
专家点评：
李海涛（清华大学教授）
这是一篇十分及时的高影响力综述，系统而清晰地展示了当前组蛋白酰基化调控生物学的理论框架。组蛋白非乙酰基酰基化修饰的大量发现是近年来赵英明教授领衔的功能质谱学家对表观遗传领域的一大贡献，开创了组蛋白修饰调控研究新方向。围绕着这些新型组蛋白修饰衍生出一系列生物学问题，比如这些修饰的基因组分布模式，它们产生、消除和识别的分子生化机制，以及这些修饰在生理病理条件下的生物学功能等。本综述由赵英明与David Allis教授实验室强强联合撰写完成，把最近几年围绕组蛋白酰基化修饰的一些元件性发现作了系统的总结，并结合这些修饰产生与代谢调控的天然联系，对组蛋白酰基化介导的基因调控模式进行了提炼和展望。本文内容丰富而前沿，并富有启发意义，非常值得一读。
薛宇（华中科技大学教授）
两年前，赵老师在Cell期刊上短短两页的SnapShot发表之际 [1]，很多朋友已经意识到赵老师开始晋入大师的行列，当时开会的时候见到赵老师，跟他开玩笑说这下麻烦了，别人辛辛苦苦发现了组蛋白乙酰化和甲基化，您这么做人家的诺奖没有了。赵老师直摆手，说小伙子你这么说我不成坏人了吗？我笑。如果酪氨酸激酶的发现者Tony Hunter大家公认为是“激酶之王”[2]，那么赵老师即使不是现在，登上“酰化之王”（Acylation king）的宝座那也只是时间的问题。
为什么酰化这么重要？这是因为酰化是诸多组蛋白修饰中最重要的类型之一，主要发生在组蛋白N端裸露在核小体外尾部的特定赖氨酸残基上，是表观遗传调控的机制之一（另外三种常见的表观遗传机制分别是DNA甲基化，染色质重塑和非编码RNA调控）。我们知道遗传的决定因素是DNA，而表观遗传的决定因素很大程度上是蛋白质的调控，究竟DNA还是蛋白质更重要？究竟是DNA调控蛋白质，还是蛋白质调控DNA？或者说，是鸡生蛋还是蛋生鸡？这个问题目前还是一本烂账说不清楚。因此，搞清楚多种类型的酰化的功能，是理解表观遗传调控重要性的必经之路。
为什么赵老师的研究如此重要？这个说来话长，此处先省略5000字，话说组蛋白修饰的两种主要类型，即可发生在赖氨酸上的乙酰化和可发生在赖氨酸和精氨酸上的甲基化，早在1964年就已经发现 [3]。但整整32年之后也就是1996年，C. David Allis也就是这篇综述的作者的研究组，才发现第一个组蛋白乙酰化的调控因子，即组蛋白乙酰化转移酶Gcn5 [4]，从而开创了组蛋白表观遗传修饰这一研究领域。有意思的是，Gcn5是利用酵母作为遗传筛选平台，最初作为一个转录激活因子被发现。对，你没有看错，酵母，又见酵母。今年关于自噬分子机制的诺贝尔奖，C de Duve发现自噬现象是1963年，而大隅良典教授利用酵母筛选发现Atg1是1963年，前后也是30年的时间。利用酵母作为优良的遗传筛选平台，是Leland H. Hartwell爵士于1970年通过发现细胞周期中重要调控因子Cdc-1, -2, -3而首次确立的 [5]，之后成为多个重大发现的核心技术平台，目前至少已颁发了5个诺奖和4个拉斯克基础医学研究奖（如下表，引自[6]）。
话说虽然后来也发现了许多各种各样的组蛋白修饰，例如磷酸化、泛素化、SUMO化等等，但第一，这些修饰也广泛的发生在非组蛋白上；第二，这些修饰往往通过顺式调控邻近的乙酰化和甲基化修饰发挥功能。因此在Gcn5发现之后的20年间，一般认为乙酰化和甲基化是构成“组蛋白密码”（Histone code）的核心修饰，直到赵老师研究组于2007年发现组蛋白的丙酰化和丁酰化两种新修饰，但其时并不清楚这两种新修饰的调控功能 [7]。新修饰有功能吗？不知道。怎么能够搞清楚新修饰的功能？2009年那个初夏第一次见到赵老师的时候，他也不知道。所以当时开玩笑，说要不您别琢磨了，您瞧您都终身教职了，还在乎这个？所以研究出色往往距离大师也只有一步之遥，2011年是赵老师研究组爆发的一年，至少发现了三种新修饰，包括丙二酰化 [8]、琥珀酰化 [9]和巴豆酰化 [10]，其中发表在Cell期刊上的工作总共发现了67个新的组蛋白修饰位点，并且首次证明新修饰有明确的生物学功能：巴豆酰化可能调控雄性生殖细胞的减数分裂。所以男性不育是否应该给赵老师写信求助？自此，新修饰功能研究的大门被打开了，许多科学问题都需要解答，这样一个超级大坑，如何能不重要？
为什么赵老师应是当之无愧的“酰化之王”？因为赵老师的生物信息学研究做得好。这样问题就来了，我们都知道赵老师是化学的背景，修饰蛋白质组的行家，表观遗传学的大师之一，跟生物信息学有毛关系？有的。因为赵老师在2008年发表了一篇文章，做了一个很不起眼的计算工具PTMap [11]。PTMap是典型的0级生物信息学工作，也就是只有自己用别人不用，别人不用的原因第一是搞生信的人90%在做基因组，专门做蛋白质组的比较少；第二是做质谱数据分析的同类工具也不少，没有必要非得用这个工具。但这个工具有一个特殊的功能：发现新修饰。问题在于当时大家都没有想到新修饰会有这么多，也不相信新修饰会有功能。所以您懂的，屠龙宝刀在手，那也得看是谁在用，所以这也是我佩服赵老师的地方。另外赵老师在2011年在四大水刊之首的PLoS One发表了一篇系统分析翻译后修饰之间相互影响（PTM crosstalk）论文，正好是这个研究方向的开山之作 [12]。所以刊物水不水，与单个的研究工作是否扎实没有一毛钱的关系。另外，PTM crosstalk这个名词怎么翻译，赵老师也建议可定为“翻译后修饰的相互影响”。
最后，不精通生物信息学的蛋白质组学家不是好的表观遗传学大师。
参考文献：
（致谢：感谢李海涛教授和薛宇教授在百忙之中抽空撰写的comments并对本文给出部分重要的修改意见！）
本文转载于BioArt